百痛丹多少钱一瓶：混合性高脂血症是疾病吗

发布时间：2023-01-04 14:17:34

　　一位代谢综合征的患者，既往血脂检查指标最高达：胆固醇 10.0 mmol/L，甘油三酯 19 mmol/L，诊断为「混合型高脂血症」。长期应用阿托伐他汀 40 mg/日单药治疗+生活方式干预。监测血脂却发现，甘油三酯仍处于较高水平（> 5 mmol/L），应如何选用联合降脂方案呢？

　　从病史来看，上述患者临床确诊了混合型高脂血症，即高甘油三酯血症+高胆固醇血症。针对高胆固醇血症，他汀单药持续治疗了一段时间后，患者的甘油三酯仍居高不下。

　　对于这类混合型高脂血症，指南建议与多种调脂药物联合使用[1]。如果说，他汀类是降低胆固醇的「基石」，贝特类就是降低甘油三酯的「代表」。那么考虑到 ASCVD 预防方面的进一步获益，以及药物联用代谢方面的相互影响，联合应用「他汀」与「贝特」能否达到更好的调脂疗效？安全性是否有保证？让我们一探究竟！

　　有效 vs 安全，他汀与贝特联用的潜力与争议

　　从主要代谢途径角度来看，贝特类激活过氧化物酶体增殖物激活受体 α 和激活脂蛋白脂酶，而降低 TG 水平和升高高密度脂蛋白（HDL-C）水平，与他汀联用可增强后者降低 TG 的效应，有利于血脂异常患者血脂谱的改善[2]。

　　但需要注意的是，他汀药物本身有一定的不良反应风险，而与一些贝特类药物如吉非贝齐合用，他汀代谢受到影响，血药浓度升高，潜在的肌毒性和肝毒性风险也可能会升高[3]。《2013 年美国心脏病学会和美国心脏协会成人降胆固醇治疗指南》中就明确提到：由于发生肌肉症状与横纹肌溶解风险明显增高，指南不建议吉非贝齐与他汀类药物联用[4]。

　　那么，除了吉非贝齐以外，其他贝特类药物能否与他汀类药物联用呢？

　　4 项最新临床实证，非诺贝特可与他汀联用

　　实际上，在与他汀联合治疗时，不同的贝特类药物有不同的安全性特征：由于药物相互作用，多种他汀与吉非贝齐合用时，他汀血药峰浓度增加 1.8~2.8 倍，而非诺贝特对他汀的药物代谢无明显影响[5]。

　　近年多项临床研究结果提示，联合应用非诺贝特与他汀类药物或可带来更多获益。

　　ACCORD 及 ACCORDION 最新研究结果：

　　研究发现，对于 2 型糖尿病患者，辛伐他汀+非诺贝特联合治疗在改善总胆固醇（TC）、HDL-C、TG 方面表现更优[6]，随访心血管事件发生率更低[7]，且不良反应发生率方面无明显差异[6]。

　　ACCORD 研究[6]入组了 5518 名正在应用辛伐他汀治疗的 2 型糖尿病患者，予以非诺贝特或安慰剂，结果发现，相比于辛伐他汀-安慰剂组，非诺贝特-辛伐他汀组患者 TC、TG下降和 HDL-C 升高更明显（如图 1 所示）。而两组的严重不良事件的发生率相近，辛伐他汀+非诺贝特联合治疗没有增加肌炎或横纹肌溶解发生率。

　　图 1 辛伐他汀+非诺贝特 vs 辛伐他汀+安慰剂组

　　随访期间血脂水平的变化[6]

　　在 ACCORD 研究结束完成随机治疗分配后，所有参与者都被邀请参加一项扩大的随访研究（ACCORDION），研究最终于 2020 年发布于 Cardiovascular Diabetology[7]。结果发现在试验后随访中，与辛伐他汀-安慰剂组相比，联合非诺贝特组的全因死亡百痛丹哪里有卖率、因心血管病死亡率和主要冠心病的发病率更低（如图 2 所示）。

　　图 2 辛伐他汀+非诺贝特vs 辛伐他汀+安慰剂组

　　随访期间结局事件的变化[7]

　　ECLIPSE-REAL 研究结果：

　　研究发现，对于接受他汀类药物治疗的代谢综合征患者，他汀与非诺贝特联合治疗显著降低其复合心血管事件风险[8]。

　　该队列研究于 2019 年发表在 BMJ 杂志上[8]，结果发现，在 29,771 名正在接受他汀类药物治疗的代谢综合征成年患者(≥ 40 岁)中，他汀-非诺贝特组的复合心血管事件的千人年发生率为 17.7，仅使用他汀组为 22.0，与他汀单药相比，联合治疗的复合心血管事件风险显著降低（如图 3 所示）。

　　图 3 联合治疗组 vs 单独使用他汀组复合心血管事件分析[8]

　　一项多中心、随机双盲、IV 期临床研究结果：

　　研究发现，对于使用他汀类药物单药治疗但 TG 水平未得到充分控制的患者，联合应用非诺贝特和他汀类药物能够显著降低其血清 TG 水平，提升 HDL-C 水平，且不会带来额外的严重不良事件[9]。

　　该研究于2021年发表在 Clinical Therapeutics 杂志[9]。结果发现，治疗 8 周后，非诺贝特-他汀类药物联合治疗组的平均血清 TG 水平从 269.8 mg/dL 降至 145.5 mg/dL，平均血清 HDL-C 水平从 45.0 mg/dL 升至 50.4 mg/dL，而单药治疗组均无显著变化。且与他汀类单药治疗组相比，联合治疗组没有额外的严重不良事件（如图 4 所示）。

　　图4 联合治疗组vs 单独使用他汀组 TG 和 HDL-C 分析[9]

　　非诺贝特-他汀联合治疗的安全性荟萃分析：

　　分析结果认为，他汀类药物联用非诺贝特具有良好的安全性和耐受性，不增加肌肉不良反应的风险[10]。

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　　该荟萃分析共纳入了 13 项非诺贝特他汀联用随机对照临床研究中的 7,712 例受试者（中国受试者 153 例）数据。结果显示，联合治疗组尽管转氨酶升高发生率有所升高，但随访时间 ≥ 12 个月转氨酶升高无统计学差异；且肌酸肌酶升高、肌肉不良反应发生率以及因肝功能异常和肌肉不良反应而停药率，在联合治疗组和单药组间也均无统计学差异。

　　总的来说，从治疗有效性和安全性角度出发，临床上可选择非诺贝特与他汀类药物联用，以调节患者的血脂异常情况、预防心血管事件发生。

　　5 类患者，建议非诺贝特-他汀联合治疗

　　基于明确的临床证据，国内外多部指南、共识建议，在以下情况需联合应用非诺贝特与他汀类药物。

　　1、高 TG 的心血管病高危患者

　　《高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识（2017）》[5]建议：

　　由于非诺贝特与他汀联合治疗具有良好的安全性，建议对高 TG 的心血管病高危患者在他汀基础上加用非诺贝特。

　　《中国心血管病一级预防指南（2020）》[11]也建议：

　　ASCVD 高危人群接受中等剂量他汀类药物治疗后如 TG > 2.3 mmol/L，可以考虑给予非诺贝特进一步降低 ASCVD 风险。

　　2、混合型高脂血症者

　　《血脂异常基层合理用药指南（2021）》[12]建议：

　　他汀类药物联合非诺贝特适于混合型高脂血症者（TC 及 TG 同时升高），尤其是糖尿病和代谢综合征伴血脂异常者。

　　3、LDL-C 已达标，TG 水平仍升高患者

　　《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019）》[13]建议：

　　若 LDL-C 已达标，TG 水平仍轻、中度升高（2.3~5.6 mmol/L），可在他汀类药物基础上加用贝特类药物等，使非 HDL-C 达标。

　　4、服百痛丹的功效用他汀类药物的高 TG 的 2 型糖尿病患者：

　　《高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识（2017）》[5]建议：

　　对于已经使用他汀治疗的高 TG 患者，加用贝特类药物治疗可以进一步改善血脂水平，延缓 2 型糖尿病患者的微血管病变进展，亚组分析显示降低大血管事件风险。

　　5、经贝特治疗后 TG 不再重度升高，且心血管病危险分层为中危以上患者

　　《血脂异常基层合理用药指南（2021）》[12]建议：

　　TG（初始空腹 TG ≥ 5.6 mmol/L 经贝特类治疗后）降低至

　　观点碰撞

　　一直以来 LDL-C 都是 ASCVD 风险防控的首要靶标，但对于混合型高脂血症，仅仅关注 LDL-C 的治疗是不全面的。高 TG 水平和低 HDL-C 水平等血脂谱异常，也伴随着 ASCVD 风险的增加。大量研究证明在他汀类药物基础上加用非诺贝特可以显著改善血脂谱，降低心血管事件风险，且安全性良好，国内外指南和共识均推荐贝特类药物用于特定人群中高脂血症的治疗。贝特和他汀双管齐下，或可使血脂管理事半功倍。

　　专家简介

　　张龙

　　主治医师

　　* 北京大学第一医院心血管内科主治医师

　　* 2007-2015 年就读于北京大学医学部临床本博连读专业，获医学博士学位；2012 年于香港大学基础医学院交流学习；2015 年于美国明尼苏达大学医学心脏中心交流学习。

　　* 临床主攻方向：冠心病、高血压诊疗、心血管介入治疗。

　　李建平

　　主任医师

　　* 主任医师、二级教授、博士研究生导师

　　* 北京大学第一医院心血管内科主任、心血管疾病研究所所长、高血压精准诊疗中心主任

　　* 北京大学分子心血管学教育部重点实验室副主任

　　* 国家卫生健康委员会心血管分子生物学与调节肽重点实验室副主任

　　* 北京大学医学部心血管内科学系副主任

　　* 北京大学医学部血管健康研究中心副主任

　　内容策划：王茉

　　内容审核：来昀韵

　　参考文献：

　　1. 马里君，何青. 新型降脂药物的应用研究进展. 中华全科医师杂志，2019，18(8):780-784. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-7368.2019.08.017

　　2. 杨宝峰 陈建国主编.药理学(第9版)[M]。人民卫生出版社.2018年.

　　3. 叶平. 贝特类药物及烟酸在糖尿病心血管并发症防治中的应用[J]. 内科理论与实践,2008,3(5):307-310.

　　4. 马赛，郭艺芳. 2013年美国心脏病学会和美国心脏协会成人降胆固醇治疗指南介绍. 中国心血管杂志，2014，19(1):3-6. DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2014.01.002

　　5. 中国胆固醇教育计划委员会. 高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识 [J] . 中华心血管病杂志,2017,45 (2): 108-115. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2017.02.008

　　6. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1563-74. doi: 10.1056/NEJMoa1001282.

　　7. Zhu L, Hayen A, Bell KJL. Legacy effect of fibrate add-on therapy in diabetic patients with dyslipidemia: a secondary analysis of the ACCORDION study. Cardiovasc Diabetol. 2020 Mar 5;19(1):28. doi: 10.1186/s12933-020-01002-x.

　　8. Kim NH, Han KH, Choi J, et al. Use of fenofibrate on cardiovascular outcomes in statin users with metabolic syndrome: propensity matched cohort study. BMJ. 2019 Sep 27;366:l5125. doi: 10.1136/bmj.l5125.

　　9. Park, M.S, Youn JC, Kim EJ, et al., Efficacy and Safety of Fenofibrate-Statin Combination Therapy in Patients With Inadequately Controlled Triglyceride Levels Despite Previous Statin Monotherapy: A Multicenter, Randomized, Double-blind, Phase IV Study. Clinical Therapeutics, 2021. 43(10): 1735-1747. doi:10.1016/j.clinthera.2021.08.005.

　　10.耿强, 任景怡, 李素芳, 等. 他汀类药物联用非诺贝特的安全性荟萃分析 [J] . 中华心血管病杂志,2013,41( 12 ): 1063-1068. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2013.12.020.

　　11. 中华医学会心血管病学分会,中国康复医学会心脏预防与康复专业委员会,中国老年学和老年医学会心脏专业委员会, 等. 中国心血管病一级预防指南[J].中华心血管病杂志,2020,48(12):1000-1038. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20201009-00796.

　　12. 中华医学会, 中华医学会临床药学分会, 中华医学会杂志社, 等. 血脂异常基层合理用药指南 [J] . 中华全科医师杂志, 2021, 20(1): 29-33. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20201118-01167.

　　13. 中国胆固醇教育计划（CCEP）工作委员会等. 中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019） [J] . 中华内科杂志,2020,59 (1): 18-22. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2020.01.003

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